2009年11月份，倪妮学习播音主持的倪妮参加《金陵十三钗》剧组演员选拔，在众多参选人中获张艺谋赏识担任片中女主角玉墨，并加以三年时间秘密演艺培训。

　　2011年12月15号，文艺片《金陵十三钗》在中国内地上映，这部片在中国内地影片市场连续四周获得周票房冠军，同时也是2011年华语影片票房冠军，而倪妮凭借风尘女子玉墨一角获得第6届亚洲影片大奖最佳新演员、第12届华语影片传媒大奖观众票选最受瞩目女演员及第3届乐视影视盛典年度影片最受欢迎女演员奖等多个奖项。

　　2013年1月份，倪妮在《南都娱乐周刊》的“四小花旦”评选活动中，倪妮与Angelababy、杨幂及刘诗诗被评为内地新“四小花旦”；6月9号，倪妮和刘烨合作主演的爱情悬疑影片《杀戒》上映，在片中扮演一个具有三面性的幼儿园音乐老师江月娥；10月12号，主演的爱情影片《我想和你好好的》在全国上映，倪妮在片中扮演古灵精怪的年轻女演员喵喵；12月31号，倪妮和井柏然第一次合作主演的治愈系影片《等风来》上映，扮演杂志社美食专栏作家程羽蒙。

　　2014年1月20号，倪妮凭借主演的主题微影片《爱·在线》获得2013金瞳奖最佳形象代言人；8月份，倪妮成为国际豪侈珠宝钟表品牌卡地亚高级珠宝系列的“品牌挚友”，并为其拍摄一部关于高级珠宝的微影片；12月5号，在校园爱情片《匆匆那年》中扮演女主角方茴影片上映，这部片中国内地票房5.9亿；18日，倪妮成为第九届中国作家榜授予的首任“阅读星大使”。

　　2015年1月24号，倪妮参与的真人秀节目《奇妙的朋友》在湖南卫视首播，并首度演唱其主题曲《你有没有听到我》；4月11号，出席新浪娱乐15周年庆典并获得“杰出青年”；28日，倪妮拍摄的《似水年华》创意人物片在models.com(世界模特排行网站)刊登，这部片通过记录五位人物的青春年华，向世界展示“不一样的北京故事”；8月份，与阿德里安·布洛迪合作主演的爱情喜剧影片《曼哈顿爱情故事》在美国纽约开拍；8月20号，倪妮主演的浪漫爱情喜剧影片《新娘大作战》上映，影片中倪妮第一次挑战喜剧角色，扮演泼辣任性唯我独尊的微店店主马丽，并演唱改编自《今天你要嫁给我》的片尾曲。

　　2016年11月18号，中法合拍的3D奇幻动作冒险影片《勇士之门》上映，倪妮在片中扮演灵动调皮且可爱正义的公主苏琳；而后，倪妮和张震、廖凡合作主演影片《雪暴》在长白山拍摄；12月9号，倪妮主演的爱情片《28岁未成年》上映，扮演女主角凉夏。

　　2017年7月13号，主演改编自今何在同名小说的古装神话动作片《悟空传》上映，倪妮在片中扮演了仙女紫霞；12月15号，由其主演的古装奇幻3D影片《奇门遁甲》上映，倪妮在片中扮演侠女铁蜻蜓。

　　2018年8月14号，搭档陈坤主演根据天下归元小说《凰权》改编的古装权谋剧《天盛长歌》开播，倪妮在这部剧中扮演坚忍与智慧并存的前朝遗孤凤知微，这是她第一次参与演出电视剧，并演唱电视剧片尾曲《何奈何》。

　　2019年7月15号，和张震合作主演古装神话剧《宸汐缘》播出，倪妮在这部剧中扮演桃林小仙灵汐；10月份，入围第六届“中国电视好演员”绿组女演员候选名单；11月份，倪妮凭借电视剧《宸汐缘》获得第26届华鼎奖中国古装题材电视剧最佳女演员的提名。

　　2020年，倪妮主演由张律执导的影片《柳川》；9月15号，入围第七届中国电视好演员蓝组演员名单。9月29号，倪妮主演抗疫题材时代报告剧《在一起》之《摆渡人》播出；12月24号，和刘德华、刘青云领衔主演的动作犯罪影片《拆弹专家2》上映，倪妮在片中扮演庞玲警官；12月28号，和刘诗诗合作都市情感剧《流金岁月》播出，倪妮在这部剧中扮演朱锁锁。

　　2021年1月15号，倪妮参与演出的第一部抗战悬疑题材话剧《幺幺洞捌》在国家大剧院迎来北京首演，一人分饰两角；2月11号，倪妮参加《2021年中央广播电视总台春节联欢晚会》，和贾冰、包贝尔等表演小品《开往春天的幸福》；5月21号，凭借《流金岁月》提名第27届上海电视节白玉兰奖最佳女主角；7月1号，出演的献礼建党百年影片《1921》上映，并参与演唱影片主题曲《没有共产党就没有新中国》；9月29号，倪妮参演的电视剧《功勋》之《无名英雄于敏》播出。

　　2022年7月份，倪妮演唱的主题曲MV《秋柳》发布。8月12号，倪妮出演的影片《漫长的告白》定档上映；7月22号，由雷佳音、张子枫领衔主演的电视剧《天才基本法》播出；11月份，第35届中国影片金鸡奖最佳女主角提名。

　　2023年1月份，倪妮参演的《如梦之梦》上演；6月22号，倪妮领衔主演的悬疑犯罪影片《消失的她》全国上映。