1996年，李小冉参演个人第一部电视剧《保镖之翡翠娃娃》，从而进入演艺圈。2000年，参与演出由赵宝刚执导的年代剧《像雾像雨又像风》，李小冉在这部剧中扮演气质高贵的舞女安琪；这年，李小冉和吴若甫搭档主演了古道厦提旋装武侠剧《浪迹天涯》。

　　2001年，李小冉和邵峰、卓凡合作拍摄的古装剧《皇宫宝贝》播出；此外，李小冉还拍摄了时装情感剧《爱在阳光灿烂时》，在这部剧中扮演出身单亲家庭的钢琴教师林心彤；这年，李小冉参与演出由马精武、靳德茂联合执导的古装宫廷喜剧《流氓太医》。

　　2002年10月份，李小冉主演由北京紫禁城影业有限责任企业出品的武侠剧《金蚕丝雨》，在这部剧中扮演女主角独孤凤。

　　2003年，李小冉参演改编自小说《雪后多伦多》的情感剧《别了,温哥华》，在这部剧中扮演个性泼辣的杨夕；5月30号，出演的古装剧《刺虎》播出；这年，李小冉和杜雨露、宋春丽合作拍摄了家庭伦理剧《家变》。

　　2004年，李小冉和张智霖、钟汉良搭档主演了改编自温瑞安同名小说的古装武侠剧《逆水寒》，在这部剧中扮演毁诺城城主息红泪。

　　2005年，李小冉参与演出由车凯颂执导的古装剧《大清洗冤录》；8月份，与赵文卓、吕良伟、蔡少芬合作拍摄了古装武侠剧《七剑下天山》；9月份，李小冉主演电视剧《金茂祥》，在这部剧中扮演开朗大方的女主角徐小曼；此外，李小冉还拍摄了情感剧《巴黎童话》，在这部剧中扮演时装设计师蓝妮。

　　2006年7月份，李小冉在何润东、袁泉主演的爱情偶像剧《白屋之恋》中扮演尹童的母亲童蕾；7月19号，参演的都市情感剧《可可西里》播出，李小冉在这部剧中扮演体育老师马二姐，该剧获得了第5届北京市文学艺术奖；7月27号，李小冉参演叶伟信执导的动作片《龙虎门》。

　　2007年，在许玮伦、立威廉主演的爱情偶像剧《想飞》中，扮演模特湘湘；4月份，李小冉主演都市爱情剧《为爱结婚》，在这部剧中扮演胡子冲的爱人陆弥；12月份，参演改编自巴金同名小说的年代剧《家》，李小冉在这部剧中扮演高觉新的表妹钱梅芬；这年，李小冉参与演出了谍战剧《功勋》。

　　2008年8月25号，李小冉出演的年代剧《凤穿牡丹》播出，李小冉凭借该剧获得南方电视台“2008南方盛典颁奖礼”年度最佳女主角；这年，出演谍战剧《夜幕下的哈尔滨》，李小冉在这部剧中扮演胸漏讲催外科医生卢秋影；11月份，李小冉主演剧情片《过界》。

　　2009年4月15号，李小冉出演的军旅剧《军医》播出；11月份，主演年代剧《故梦》，在这部剧中扮演陆天恩的第三任妻子汪莲君；12月份，在邓超、范冰冰主演的年代剧《人间情缘》中，李小冉扮演虚荣的女护士秦倩。

　　2010年1月份，搭档杜淳参与演出了电视剧《南下》；4月份，参演了谍战片《东风雨》；7月份，李小冉主演了爱情片《无人驾驶》，在这部片中扮演志雄的妻子常青；8月30号，出演的民国剧《来不及说我爱你》播出。

　　2011年2月份，参加2011年中央电视台春节联欢晚会，和邵峰共同表演小品《午夜电话亭》；4月份，李小冉主演了情感剧《春暖花开》，在这部剧中扮演做事认真讲原则的叶晓薇；7月份，主演爱情片《一夜未了情》，在这部片中扮演空姐顾婷，李小冉和潘粤明、林好等主演电视剧《富滇风云》扮演杨映真；12月份，李小冉主演的都市爱情剧《多多的婚事》播出。

　　2013年2月份，参与演出的爱情片《爱情不NG》上映；5月份，李小冉主演年代剧《莲花》；7月31号，和马苏、刘涛共同主演的都市情感剧《今夜天使降临》播船雅虹出，李小冉在这部剧中扮演产科医生林婷；10月份，参演杨文军执导的电视剧《独有英雄》；这年，参与演出了谍战剧《风筝》，李小冉在这部剧中扮演国民党中统女特工林桃。

　　2014年2月份，李小冉与王志文共同主演了家庭剧《大丈夫》，在这部剧中扮演时尚杂志社副总编顾晓珺，并凭借该剧获得第20届上海电视节白玉兰奖最佳女演员提名；4月2号，参演的年代剧《大河儿女》播出；这年，李小冉先后拍摄了都市情感剧《姐妹兄弟》和抗战剧《激战》。

　　2015年，李小冉参与演出了谍战剧《追击者》；8月份，与王耀庆搭档主演了年代剧《毕业歌》；12月份，李小冉与杜淳共同主演了都市情感剧《老婆大人是80后》；此外，还和蒋雯丽、郭晓东合作拍摄了情感剧《嘿，孩子》，李小冉在这部剧中扮演电台女主播贾元元。

　　2016年，在李易峰、周冬雨主演的谍战剧《麻雀》中，李小冉扮演信仰坚定的革命主义者沈秋霞；4月份，李小冉参与演出都市情感剧《下一站，别离》。

　　2017年2月24号，李小冉和张嘉益共同主演都市家庭剧《美好生活》，在这部剧中扮演杂志社编辑梁晓慧；这年，李小冉客串热血谍战剧《秋蝉》，扮演叶冲的母亲江月。2018年5月份，与吴奇隆联合主演时装剧《月嫂先生》，李小冉在这部剧中扮演外表干练飒爽、公私分明的地产企业副总那娜。

　　2019年4月14号，李小冉出演的时装剧《因法之名》播出，在这部剧中扮演个性正直的检察夜付探旋官邹雄之女邹桐。10月23号，李小冉出演的悬疑刑侦剧《时空来电》播出，在这部剧中扮演何君；11月26号，由张若昀、李沁主演的的古代传奇剧《庆余年》开播，李小冉在这部剧中扮演长公主。

　　2021年5月25号，李小冉参与演出的重大革命历史题材剧《光荣与梦想》在北京卫视、东方卫视及Tencent视频、爱奇艺、优酷同步播出。11月3号，李小冉出演的《三体》电视剧发布全球首个预告片。

　　2022年1月18号，李小冉和钟汉良主演的当代都市剧《今生有你》播出；2月25号，李小冉参加的暖情互动挑战类棚内综艺节目《王牌对王牌第七季》播出；6月7号，李小冉和靳东主演的都市情感轻喜剧《林深见鹿》播出，在这部剧中扮演独立清醒的现代女性简艾。12月27号，出演的电视剧《正好遇见你》官宣参演阵容。

　　2023年1月15号，李小冉领衔主演的科幻剧《三体》播出，在这部剧中扮演申玉菲；1月23号，获得CMG第一届中国电视剧年度盛典“年度实力女演员”荣誉；2月6号，和李乃文主演的当代都市剧《大家的日子》播出，在这部剧中扮演刘淑霞；3月30号，李小冉获得《剧耀东方·2023电视剧品质盛典》品质闪耀剧星。4月份，李小冉加盟《大美中国诗话清明第二季》。